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人體器官芯片是顛覆性的生物新星嗎?

2019-10-30 09:17 久友资本

導讀:衆所周知,新藥研發過程時間長,成本花費巨大,且失敗率非常高。始于成百上千的可能對人類健康有積極影響的化合物,醫藥公司一般花費十余年甚至更長時間耗資數十億美元進行研發,才气夠從這些化合物中得到一兩種可進入市場的藥物。

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圖片來自“Unsplash”

隨著未來研發的進步,器官芯片將是藥品臨床前研究最好的備選化合物評價模型,大大縮短現有藥物開發時間,提高篩選化合物的准確度,降低研發成本。

衆所周知,新藥研發過程時間長,成本花費巨大,且失敗率非常高。始于成百上千的可能對人類健康有積極影響的化合物,醫藥公司一般花費十余年甚至更長時間耗資數十億美元進行研發,才气夠從這些化合物中得到一兩種可進入市場的藥物。

現有的常規新藥研發方法包罗了體外細胞實驗、動物實驗、臨床試驗的全流程。其中,細胞實驗和動物實驗主要起到研究藥物機制、毒理和藥效的目的。然而,培養皿中的細胞培養和動物實驗並不能完全對化合物進行預測,超過90%的藥物在真實的人體環境中呈現出差異化的機理、毒性和療效,導致了藥物後續開發的失敗和資金時間的浪費。

今年6月,《Science》杂志刊登了由美国宾夕法尼亚大学的Sunghee Estelle Park、Andrei Georgescu和Dongeun Huh共同撰写的综述Organoids-on-a-chip(器官芯片)1。该项技術有望成为解决上述新药研发痛点的最有利武器。甚至,相比于传统的仿生学类器官技術,文章指出,器官芯片能够更加精确利用局部环境,于体外模拟人体器官功能单元,在應用前景上更加优越。

傳統的類器官(Organoids)是一系列來源于多能幹細胞的自組織微型三維細胞聚集體,可模擬人體內同類器官的關鍵結構和功能特征,包罗人體器官的發育、穩態和疾病。1然而,在三維培養中所生長出的細胞具有隨機性1。這些細胞團隨機組成差异的空間結構,使其局部環境的精確利用變得十分困難。器官芯片則是解決這一問題的最好辦法。

器官芯片(Organs-on-a-chip)是仿生生物学和微加工技術的结合,利用微流控技術利用流体流动,结合细胞与细胞相互作用、基质特性以及生物化学和生物力学特性,在芯片上构建三维的人体器官生理微系统2。器官芯片系统能够将微组织/微器官的直径利用在毫米甚至微米级别,而且增强其营养交换,防止微组织/微器官的核心细胞的死亡。简单来说,器官芯片是一种用于体外模拟人体器官功能单元的微型细胞培养系统。

那麽,器官芯片是如何將目標器官的結構和功能還原呢?Park博士在綜述中列舉了一項肺器官芯片的構建。

器官

簡單來說,要構建肺器官芯片,首先需要從解剖學上去還原分析肺泡的結構。通過還原發現,肺泡是由上皮細胞和內皮細胞組成的功能單元,中間由一個薄的間質隔開(圖A)。爲了在體外模擬肺泡的機構,需將這兩個單元由三層構成一個在生理上接近的模型,一層爲上皮細胞與空氣相接觸,一層爲內皮細胞與培養液相接觸,中間由一個薄的間質隔開(圖B)。在結構學構建後,爲了模擬呼吸引起的機械活動,細胞將通過向側腔施加真空的方法進行周期性拉伸(圖C)1。該項肺器官芯片滿足了對肺模擬生化環境的構造,實現了藥物與營養物質在細胞間的擴散,滿足了細胞間的養分供應,模擬了因呼吸引起的肺部生理環境。因此,可用來進行肺部疾病與藥物的研究與篩選。

除了單器官的模擬,器官芯片甚至能夠實現多組織器官相互作用的模擬。在一項腸器官芯片系統中,肝髒、腸和胃類器官被培養1,通過微模式培養支架的制備及細胞生理生化梯度的引導,科學家探究藥物在差异類器官間的逐步擴散。

器官芯片虽然是新兴的领域,但其实它的研究历史可追溯到2011年。当年9月,作为更安全有效的药物药理毒理筛选技術,器官芯片得到了美国NIH、国防部与FDA总计1.4亿美元的研发投入,因此其也在美国与欧洲最先兴起。

2017年4月,美国FDA宣布和美国波士顿器官芯片公司Emulate合作测试肝脏芯片,探究其是否能代替动物实验。Emulate首创人来自于哈佛大学Wyss生物创新工程研究所,该研究所在全球领先研究器官芯片技術。Emulate的相关专利技術也得到了哈佛大学的技術授权。目前Emulate经历了三轮融资合计两亿美元,马上登陆纳斯达克。

荷兰Mimetas公司则是欧洲最具代表性的器官芯片研发制造商,其首创人Paul Vulto博士来自于荷兰莱顿大学,公司已经与多个全球top20的药企合作,在器官芯片销售数量方面处于行业领先地位。另外,经历两轮融资后,Mimetas近期正在积极探究,以实现在中国市场的商业化。

此外,英国CN Bio Innovations公司、Nortis公司、Xona公司和德国TissUse公司等全球器官芯片研发生产商也在从肾脏芯片、血脑屏障芯片、肿瘤芯片,甚至多器官串联芯片等多角度开发器官芯片领域。隨著未來研發的進步,器官芯片將是藥品臨床前研究最好的備選化合物評價模型,大大縮短現有藥物開發時間,提高篩選化合物的准確度,降低研發成本。器官芯片的进展将在一定水平上取代传统体外细胞学和动物活体实验的市场,该替代趋势也被FDA与Emulate的一系列合作及支持所验证,这将是一个百亿美元级此外市场。

我國器官芯片團隊基本集中在高校和研究所,尚處于早期商業化階段。

參考文獻:

1. Park et al., Organoids-on-a-chip. Science 364, 960–965 (2019) 7, June 2019.

2. Fang Yu, Walter Hunziker, and Deepak Choudhury. Engineering Microfluidic Organoid-on-a-Chip Platforms. Micromachines 2019, 10, 165; doi:10.3390/mi10030165.